来源：生物谷

血管平滑肌细胞(VSMCs)表现出高度的可塑性，在各种病理刺激下发生表型转变，如促炎细胞因子和机械拉伸等。有证据表明，VSMC表型转换是动脉粥样硬化、损伤后再狭窄和动脉瘤等多种心血管疾病发病机制中的早期和关键步骤。

相反，目前我们对维持VSMC收缩表型的关键因素知之甚少。了解其潜在的机制对于维持血管内环境的稳定和预防心血管疾病至关重要。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36200440/

近日，来自北京大学基础医学院的研究者们在Circulation Research杂志上发表了题为“PHB2 Maintains the Contractile Phenotype of VSMCs by Counteracting PKM2 Splicing”的文章，该研究揭示了Prohibitin 2通过与hnRNPA1相互作用，阻断hnRNPA1介导的PKM选择性剪接和葡萄糖代谢重编程，维持VSMC的收缩表型。

血管平滑肌细胞(VSMCs)的表型转化是多种血管疾病早期发病的重要原因。最近的研究表明，代谢重编程可能参与了VSMC的表型转变。然而，将能量代谢与不同的VSMC表型联系起来的确切分子仍然难以捉摸。

本研究采用颈动脉损伤模型，研究损伤后新生内膜的形成以及VSMC的表型转化。通过RNA-seq分析、细胞迁移实验、胶原凝胶收缩实验、丝状肌图分析、免疫印迹分析、蛋白质相互作用组分析、免疫共沉淀和哺乳动物双杂交实验来阐明其表型和分子机制。

通过基因本体论注释收集细胞能量调节基因，并对转化生长因子-β或血小板衍化生长因子BB刺激的VSMC进行RNASeq分析。6个候选基因与能量代谢相关基因和转化生长因子-β相互上调、血小板衍生生长因子BB下调的基因相互重叠。其中，Prohibitin 2已被报道对线粒体氧化磷酸化起调控作用。事实上，抑制素2缺失的血管平滑肌细胞失去了收缩表型，这是收缩蛋白减少的证据。

与Phb2Flox/FLOX小鼠相比，Phb2SMCKO小鼠更容易受到损伤后VSMC的增殖和新生内膜的影响。进一步的蛋白质相互作用组分析、免疫共沉淀和哺乳动物2-杂交实验表明，禁止素2通过其C末端直接与hnRNPA1相互作用，hnRNPA1是丙酮酸激酶M1/2(PKM)mRNA剪接的关键调节器，促进PKM2的表达和糖酵解。Prohibitin 2缺乏促进了PKM1/2mRNA的剪接和从PKM1向PKM2的逆转，并促进了VSMC的糖酵解。阻断Prohibitin 2-hnRNPA1的相互作用可增加PKM2的表达，促进糖酵解，抑制VSMCs收缩标志基因的表达，并加重损伤后新生内膜的形成。

血管平滑肌细胞(VSMC)表型测定中的禁止蛋白2示意图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36200440/

综上所述，本研究揭示了禁止素2是糖酵解的内源性调节剂，维持VSMC的动态平衡。以抑制素2-hnRNPA1-PKM2轴为靶点来调节VSMC的能量代谢可能有助于心血管疾病的治疗。

参考文献

Yiting Jia et al. PHB2 Maintains the Contractile Phenotype of VSMCs by Counteracting PKM2 Splicing. Circ Res. 2022 Oct 28;131(10):807-824. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.122.321005.