安琪尔基因医学

在探寻阿尔茨海默病病因的漫长道路上，APOE4基因是那颗最刺眼的“明星”。作为散发性阿尔茨海默病最强力的遗传风险因子，携带一个拷贝使风险增加3-4倍，两个拷贝则使风险飙升到12倍以上。但几十年来，一个核心问题始终萦绕：APOE4究竟是如何让大脑出问题的？

近日，一项发表于顶级期刊 《Nature Metabolism》 的研究带来了突破性发现。原来，APOE4就像一个阴险的“破坏分子”，它通过剥夺神经元的“备用油箱”——即破坏其利用长链脂肪酸供能的关键通路，最终导致神经元在能量危机中“熄火”。

我们的大脑是个“耗能大户”，主要依赖葡萄糖来维持运转。然而，在衰老或患有神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的大脑中，大脑会出现葡萄糖代谢降低，仿佛陷入一场“能源危机”。这时，神经元能否找到替代能源，就成为了维持大脑功能、延缓疾病进展的关键。

长链脂肪酸就是这样一种潜在的“备用燃料”。健康的神经元像混合动力车一样，在缺糖时可平稳切换到“脂肪供能”模式。这些“备用燃料”需要一套复杂的运输系统才能进入线粒体燃烧产能。而这项研究揭示，APOE4正是破坏了这套备用供能系统的开关。

研究人员发现，神经元表面有一种名为 Sortilin 的受体，它负责将APOE4运送的多不饱和脂肪酸“接”进细胞内部。这些被摄入的脂肪酸，不仅仅是能量物质，它们还能在细胞内被转化为一种信号分子，激活名为PPARα的“指挥官”。PPARα被激活后，会启动一系列基因，让神经元大量生产利用长链脂肪酸所需的关键酶（如CPT1A）。正常情况下，星形胶质细胞会把脂质打包成“能量包裹”，再通过APOE这个“快递员”送出去；神经元上的Sortilin“收货员”，专门对接“安全款”APOE3，把脂质包裹签收进细胞里。这些脂质进去后，会激活大脑里的“能量调节器”PPARα，让神经细胞学会“烧脂肪供能”，就算葡萄糖不够，也能稳稳当当干活。

然而，这条完美的备用能源通路，却在一个常见的遗传变异面前失效了—ApoE4。

研究发现，当Sortilin遇到APOE3时，整个流程畅通无阻。脂肪酸被高效摄取，PPARα被激活，CPT1A等酶类表达充足，神经元能轻松利用长链脂肪酸。一旦换成APOE4这个“问题快递员”，整个系统就全乱套了！研究发现，APOE4会像卡住齿轮一样，把神经元的“收货员”Sortilin受体卡在细胞内部，没法回到细胞膜上继续签收脂质包裹。这就好比快递员来了，但收货的人被锁在屋里，脂质“备用粮”送不进去，神经元的脂质代谢通路直接变成“摆设”。

尽管通路被破坏，但最令人振奋的是，研究人员找到了补救措施。他们使用一种名为苯扎贝特的PPARα激动剂去直接激活这条通路。用药后，APOE4神经元恢复了利用长链脂肪酸的能力！这证明，即使APOE4破坏了上游的脂肪酸摄取，通过药物干预直接启动下游的代谢程序，依然可以可以重新开启神经元的“备用油箱”。

另外一个办法更简单—吃对“好脂肪”。既然神经元缺的是脂质“备用粮”，就主动补充富含多不饱和脂肪酸（PUFAs）的食物，比如深海鱼油、坚果、橄榄油、亚麻籽这些。这些脂肪酸是激活“能量调节器”PPARα的“天然燃料”，能帮神经元提前储备足够的备用能源。

还有个让人惊喜的发现，生酮饮食或补充中链甘油三酯（MCT）也有效果！生酮饮食是高脂肪、低碳水的饮食模式，能让肝脏产生酮体，这种物质可以直接给大脑当“应急燃料”，尤其适合APOE4携带者。而MCT更方便，它在椰子油、棕榈油里含量丰富，消化后能快速产酮，还不用严格限制碳水，比生酮饮食更容易坚持，安全性也更高

这项研究不仅揭示了神经元在能量危机中的“备用燃油系统”，也为我们理解阿尔茨海默病的发病机制提供了全新视角：它不仅仅是一种蛋白质聚集病，更是一种代谢疾病。未来，针对Sortilin-PPARα通路的药物开发，或许能为阿尔茨海默病患者，尤其是APOE4携带者，带来新的希望。

参考文献：

[1]Greda AK, Gomes JP, Schmidt-Krueger V, Zurawska-Plaksej E, Fritsche-Guenther R, Rudolph IM, Telugu NS, Cömert C, Kirwan J, Kunz S, Rothe M, Johannsen M, Diecke S, Bross P, Willnow TE. Interaction of sortilin with apolipoprotein E3 enables neurons to use long-chain fatty acids as alternative metabolic fuel. Nat Metab. 2025 Oct 16. doi: 10.1038/s42255-025-01389-5. Epub ahead of print. PMID: 41102453.