来自： 安琪尔基因医学  

在阿尔茨海默病（AD）漫长的病程中，最令患者家庭感到无助与心碎的，或许并非记忆的消逝，而是患者精神世界的剧变——他们开始无端地怀疑至亲的恶意，或与并不存在的幻影交谈。这种被称为“阿尔茨海默病伴精神病（AD+P）”的症状，影响着高达41%的患者，是加速认知衰退、加重照护负担的残酷推手。

长期以来，临床观察隐约提示，女性AD患者似乎更易受到精神症状的困扰。一项于2025年发表的题为《Determining the Role of Sex and APOE4 status on Psychosis in Alzheimer's Disease》的最新研究，揭示了一个关键的风险因素：携带APOE4基因的女性，尤其是该基因的“纯合子”患者，出现精神病症状的风险是其他患者的19.5倍！

一、研究方法

样本来自阿尔茨海默病神经影像倡议（ALP）进行的ADNI1、ADNI2、ADNI3和ADNIGO 4项研究，共有204名参与者符合标准，其中133名男性，71名女性。56例为APOE4非携带者，109例为APOE4杂合携带者，39例为APOE4纯合携带者，共计59名精神病患者，145名无精神病。

二、研究结果

1.女性中，APOE4纯合子与精神病状态显著相关（P=0.0242），而男性APOE4纯合子则无相关性；

2.男性和女性APOE4杂合子均与精神病状态无显著相关。

3.男性和女性APOE4纯合子均比各自的非携带者更易发展为精神病，但仅在女性中表现出显著性。

4.调整精神状态检查得分、海马体体积和年龄后，发现女性APOE4纯合子的精神病风险显著高于其他组（P= 0.0264，OR = 19.50）。 

三、研究讨论

1.将校正后的海马体积作为协变量后，精神病状态与性别、年龄和APOE4状态显著相关。APOE4状态被确定为AD患者精神病的重要预测因子，且携带更多APOE4等位基因会增加患精神病风险，表明APOE4是AD+P的重要风险因素。

2.APOE4杂合与纯合均会增加精神病风险，但仅APOE4纯合能显著预测精神病状态，且仅存在于女性群体中。

3.在加入校正后海马体积作为修正变量时，APOE4状态对女性纯合子才显示出显著性。表明海马体也参与了AD+P的病理发展，但校正后海马体积的比值比提示，与AD-P相比，AD+P并未出现更严重的海马萎缩。

4.既往研究发现AD+P存在显著的性别差异，女性APOE4纯合子比女性APOE4杂合子及非携带者更易发生AD+P，但这一效应在男性中未复现。

5.APOE4对女性影响更大的潜在机制可能与雌激素的作用有关。雌激素具有有益的神经效应，而APOE参与了这些效应。因此，在绝经后女性中，较低的雌激素水平可能以某种与AD+P风险相关的方式影响APOE4表达。

四、研究局限性

1.临床诊断：AD诊断基于临床数据，未经神经病理学验证。

2.症状评估：精神病判定基于NPI评分而非正式标准

3.样本量：相较于其他研究偏小，尤其在细分人群后

五、研究结论

证明了性别和APOE4状态的显著影响：女性纯合子AD患者具有特别高的精神病风险，此外，在校正性别和APOE4状态后，海马体积增大似乎介导了这一风险。

参考文献

Fan J, Churchill N, Fadhel A, Fornazzari LR, De Luca V, Ismail Z, Munoz DG, Schweizer TA, Fischer CE; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Determining the Role of Sex and APOE4 status on Psychosis in Alzheimer's Disease. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2025 Jul;38(4):235-240. doi: 10.1177/08919887241313225. Epub 2025 Mar 24. PMID: 40128188; PMCID: PMC12022363.