原创 安琪尔基因医学

2025年11月12日，University of Queensland Loic Yengo和Pierrick Wainschtein研究团队在《Nature》发表研究，通过分析英国347 630名欧洲血统个体的全基因组测序（WGS）数据，系统量化了4000万个单核苷酸和短插入缺失变异对34种复杂性状与疾病遗传力的贡献，探讨了罕见变异对复杂性状和疾病遗传力的贡献，并与传统的家系基础遗传力估计进行了比较。

研究背景与目的

背景：大多数人类表型具有遗传性，但传统基于单核苷酸多态性（SNP）的全基因组关联研究（GWAS）解释的遗传力远低于基于家系的估计，这种差异被称为“缺失遗传力”或“仍缺失的遗传力”。

目的：利用大规模全基因组测序（WGS）数据，量化罕见变异（MAF < 1%）和常见变异（MAF ≥ 1%）对复杂性状和疾病遗传力的贡献，并探索这些变异在基因组中的分布和功能注释。

研究方法

1.样本与数据来源：

使用英国生物银行（UK Biobank）的347 630名欧洲血统个体的全基因组测序（WGS）数据。

分析了4000万个单核苷酸和短插入/缺失变异（MAF > 0.01%）对34种复杂性状和疾病的遗传力贡献。

2.遗传力估计方法：

使用GREML-LDMS方法估计基于WGS的遗传力（hWGS2）。

将遗传力分为罕见变异（MAF < 1%）和常见变异（MAF ≥ 1%）两部分。

对比WGS估计的遗传力与基于家系的遗传力（hPED2）。

3.GWAS分析：

对34种表型进行全基因组关联分析，识别与表型相关的常见变异和罕见变异。

使用Regenie软件进行GWAS分析，设定P值阈值为5×10⁻⁹以确定全基因组显著性关联。

4.功能注释与变异分布分析：

分析罕见变异在编码区和非编码区的分布，以及它们与常见变异的共定位情况。

使用多种基因组注释（如编码区、保守区、功能预测）来评估变异对表型的影响。

关键结论

1.WGS对遗传力的贡献：

平均而言，WGS数据能够解释约88%的基于家系的遗传力，其中罕见变异贡献20%，常见变异贡献68%。

15种表型的WGS遗传力估计与家系遗传力估计无显著差异，表明这些表型的遗传力几乎完全被WGS数据解释。

2.罕见变异的遗传力贡献：

罕见变异的遗传力中，编码区变异贡献21%，非编码区变异贡献79%。

罕见变异在某些表型（如脂质相关性状）中具有较高的遗传力贡献，且这些变异可被定位到特定基因组区域。

3.GWAS结果：

识别了11 243个常见变异关联和886个罕见变异关联。

罕见变异关联在脂质相关性状中解释了超过25%的罕见变异遗传力。

4.变异分布与功能注释：

罕见变异与常见变异在基因组上存在显著共定位，且靠近常见变异的罕见变异对表型的贡献更大。

编码区变异对遗传力的富集程度在常见变异中更高（36倍），而在罕见变异中较低（26倍）。

图表总结 

图1：展示了34种表型的WGS遗传力估计（hWGS2）与家系遗传力估计（hPED2）的对比，以及罕见变异和常见变异对遗传力的贡献。结果显示WGS数据能够较好地解释家系遗传力，且罕见变异在某些表型中具有显著贡献。WGS遗传力估计范围为0.075（子女数量）到0.709（身高）。25种表型的WGS遗传力与家系遗传力无显著差异，平均解释比例为88%。

图2：展示了编码区和非编码区变异对WGS遗传力的贡献比例，以及罕见变异和常见变异在编码区的遗传力富集情况。

图2a：编码区变异平均贡献17.5%的WGS遗传力。

图2b：编码区变异的遗传力富集在常见变异中更高。

图3：分析了GWAS中识别的变异对表型方差的解释比例，以及罕见变异与常见变异的共定位情况。

图3a：罕见变异关联（RVA）和常见变异关联（CVA）分别解释了平均11%和31%的遗传力。

图3b：靠近常见变异的罕见变异对表型方差的解释能力更强。

图3c：常见变异和罕见变异在基因组上存在显著共定位。

总结

1.研究设计：

利用大规模WGS数据，结合家系遗传力估计，全面评估罕见变异和常见变异对复杂性状和疾病的遗传力贡献。

通过GWAS分析识别与表型相关的变异，并分析其基因组分布和功能注释。

2.主要发现：

WGS数据能够解释大部分基于家系的遗传力，显著缩小了“缺失遗传力”的范围。

罕见变异在某些表型中具有重要贡献，尤其是在脂质相关性状中。

罕见变异与常见变异在基因组上存在显著共定位，且靠近常见变异的罕见变异对表型的贡献更大。

3.研究意义：

提供了高精度的罕见变异遗传力估计，为复杂性状和疾病的遗传研究提供了新的视角。

为未来的多基因风险评分（PRS）模型提供了更全面的遗传变异信息，有助于提高预测精度。

为设计更优的实验方案提供了依据，尤其是在定位因果遗传变异方面。

4.研究局限性：

研究仅限于欧洲血统个体，其他血统群体的研究仍需进一步开展。

对于罕见变异（MAF < 0.01%）的分析仍存在挑战，需要更大样本量和更完善的技术支持。

通过这项研究，不仅揭示了罕见变异在人类复杂性状和疾病遗传力中的重要作用，还展示了WGS技术在遗传研究中的巨大潜力。

参考文献：

Wainschtein P, Zhang Y, Schwartzentruber J, et al. Estimation and mapping of the missing heritability of human phenotypes[J]. Nature, 2025.DOI：10.1038/s41586-025-09720-6.