原创 安琪尔基因医学

阿尔茨海默病的干细胞外泌体疗法，是近年来再生医学领域的研究热点，核心是利用干细胞分泌的外泌体（携带蛋白质、核酸、脂质等生物活性物质的囊泡），通过抗炎、抗氧化、促进神经修复、清除异常蛋白等机制，改善阿尔茨海默病的病理损伤。目前研究较多的干细胞外泌体疗法主要基于以下几类干细胞来源，且大多处于临床前研究或早期临床试验阶段：

1. 间充质干细胞（MSC）来源的外泌体疗法

间充质干细胞是目前应用最广泛的干细胞类型，可从骨髓、脂肪、脐带、胎盘等组织中分离，其分泌的外泌体（MSC-Exos）具有低免疫原性、易获取、易规模化制备等优势，是阿尔茨海默病外泌体疗法的主要研究方向。

ü作用机制：MSC-Exos 可通过携带的 microRNA（如 miR-124、miR-21 等）抑制 β- 淀粉样蛋白（Aβ）的生成和聚集，减少 tau 蛋白过度磷酸化；同时还能调节小胶质细胞的活化状态，减轻神经炎症，促进神经干细胞的增殖和分化，修复受损的神经元和突触。

ü研究进展：动物实验中，静脉或脑内注射MSC-Exos 可显著改善阿尔茨海默病模型小鼠的认知功能，减少脑内 Aβ 斑块和神经纤维缠结。部分早期临床试验已验证其安全性，正在探索最佳给药剂量和途径。

2. 神经干细胞（NSC）来源的外泌体疗法

神经干细胞主要存在于大脑海马体、侧脑室下区等区域，其分泌的外泌体（NSC-Exos）更具靶向性，可直接作用于神经组织。

ü作用机制：NSC-Exos 携带的神经生长因子（如 BDNF、NGF）和特异性 microRNA，能直接促进受损神经元的修复和突触重塑，同时抑制 Aβ 诱导的神经细胞凋亡，改善脑内神经环路的功能。

ü研究进展：临床前研究显示，NSC-Exos 可通过鼻腔给药或脑内注射，靶向作用于阿尔茨海默病模型动物的病变区域，有效缓解认知障碍。但神经干细胞的获取和扩增难度较高，限制了其规模化应用。

3. 诱导多能干细胞（iPSC）来源的外泌体疗法

诱导多能干细胞是通过重编程体细胞（如皮肤成纤维细胞）得到的，具有分化为多种细胞的能力，其分泌的外泌体（iPSC-Exos）兼具干细胞的多能性和外泌体的生物活性。

ü作用机制：iPSC-Exos 可通过携带的多种生物活性分子，全面调节阿尔茨海默病的病理过程，包括清除 Aβ、抑制 tau 蛋白异常磷酸化、减轻神经炎症、促进血管新生等。

ü研究进展：iPSC-Exos 的优势在于可实现 “个性化医疗”（利用患者自身细胞制备，避免免疫排斥），但目前仍处于动物实验阶段，需要解决重编程效率、安全性（如致瘤风险）等问题。

4. 其他干细胞来源的外泌体疗法

除上述三类外，研究人员还探索了胚胎干细胞（ESC）、造血干细胞（HSC）等来源的外泌体，但由于胚胎干细胞存在伦理争议，造血干细胞外泌体的靶向性较弱，应用范围相对有限。

ü关键问题与挑战：目前干细胞外泌体疗法治疗阿尔茨海默病仍面临诸多挑战：

1.靶向性不足：静脉注射的外泌体难以跨越血脑屏障，大部分被肝脏、脾脏等器官摄取，脑内富集效率低。

2.标准化制备：外泌体的产量、纯度和生物活性受干细胞培养条件、分离方法等影响，缺乏统一的质量控制标准。

总结：现阶段，间充质干细胞来源的外泌体疗法是阿尔茨海默病干细胞外泌体研究中最成熟的方向，部分产品已进入Ⅰ/Ⅱ 期临床试验。未来随着靶向递送技术、制备工艺的优化，干细胞外泌体疗法有望成为阿尔茨海默病的新型治疗手段。