全外显子组测序在婴儿心力衰竭诊断中的临床应用
时间:2019-09-25 09:57
来源: 基因游侠
最近GIM上的一篇文章的结论让我惊掉了下巴:应用全外显子确诊的阳性病例如果用疾病Panel的话会有70%漏诊,这究竟是怎么回事呢?我们一起来看一下。
小儿心肌病是一种罕见的、发病率仅为10万分之4.4的心肌病,其中扩张型心肌病和肥厚型心肌病是最大的两个亚型。在一项研究中,46%的小儿扩张型心肌病患者要么死亡要么进行心脏移植治疗,充分说明了这种疾病非常凶险!而且小儿心肌病的从病因上来说非常复杂,跟感染、代谢异常、遗传都有关系。之前的基因检测结果阳性率由于患者年龄、症状、检测方案差异比较大,大体上在新生儿重症监护室(NICU)应用全外显子或全基因组的阳性率约33%-58%,这些确诊的患者后期还可以改变临床干预方案。最近美国费城儿童医院的科研人员就在NICU中对急性心脏衰竭患者应用WES进行诊断,相关结果发表于Genetics in Medicine。
共收集到15名患者,9例送第三方基因检测公司GeneDx快速检验模式(7天口头报告,2周正式书面报告),这速度让国内的第三方检测机构汗颜吧!还有6例送自己医院的基因组中心,平均42天。除了有个家系的父亲样本没有采集到,其他14个家系都是一家三口trio WES模式,部分病例除了送检WES外还同时送了线粒体测序(线粒体结果都是阴性)。15例的阳性率为10/15(66.7%),具体信息如下
在大多数调查的商业实验室提供的心肌病列表中,使用标准的心肌病Panel会漏掉这些阳性诊断的百分之七十。All six patients with extracardiacmanifestations prior to testing received diagnoses via exome sequencing. Fourof nine without extracardiac manifestations received diagnoses. Four metabolicor mitochondrial cardiomyopathies were identified: NDUF11-related disorder(OMIM 300403), ACAD9 deficiency (OMIM 611103) PPCS-related cardiomyopathy (OMIM609853), and mitochondrial trifunctional protein deficiency (OMIM 609015). Foursyndromic diagnoses were identified: Noonan syndrome (OMIM 600574), Alströmsyndrome (OMIM 203800), X-linked agammaglobulinemia (OMIM 300705), andNAA15-related neurodevelopmental disorder (OMIM 608000)。只有两个致病基因MYH7和FLNC在原发性心肌病的基因列表中。全外显子组测序结果改变了八名患者的医疗管理(53.3%),改变了三分之二的家庭管理,根据基因检测结果和预后,三个家庭选择将护理目标从积极的生命支持中重新定位。对于ACAD9基因突变的病例,诊断后联合补充其他心脏药物以补充核黄素,以解决其严重的心室功能障碍和扩张,并改善左心室肥大。本文中WES在婴儿心力衰竭的诊断上有很高的阳性率,高达66.7%,其中70%采用心肌病Panel可能会被漏掉。对于本文确诊的很多综合征病例,在婴儿期很多心脏意外的异常很难被观察到,所以应用WES来进行诊断就显得非常关键。该队列中确定的诊断表明,许多代谢异常和综合征虽然有其他临床表型,但是在婴儿期主要表现就是心力衰竭。小编看了这篇文章百感交集,这说明NICU里的婴儿不同于儿童,更不用说青少年与成人,主要就是临床表型不典型,很多症状显示不出来,如果只基于现有的表型去分析,遗传分析师会漏诊断,假阴性,那有什么办法可以补漏呢?个人认为要从遗传模式下手,比如文章中确诊的ACAD9、ALMS1、NAA15、HADAB都是复合杂合,PPCS为纯合,采用trioWES模式可以快速将符合隐性复合杂合/纯合、然后又是OMIM基因的候选基因缩小到5个以内,这时候就可以根据基因反推临床表型,基因与表型互为指引。另外trioWES还可以快速分析新发突变,迅速将候选位点筛选到3个以内(参加过游侠培训班的同学都知道这个小技巧),比如本文确诊的NDUFB11、MYH7、NAA15三个突变都是新发突变,而X连锁基因只有一条染色体、复合遗传模式的位点也不是很多,比如本文中的BTK,而难度最大的是外显不全基因,比如本文中的FLNC,位点来自母亲,则必须要结合突变类型、人群频率、软件预测以及文献综述综合判断。