安琪尔基因医学

阿尔茨海默病（AD）治疗领域迎来重大突破。一项发表于Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy的研究报道了一种基于多价靶向策略的新型纳米药物，通过精准调控血脑屏障（BBB）上的LRP1受体运输路径，实现了脑内Aβ的高效清除和长期认知功能恢复。该研究由四川大学华西医院、西班牙巴塞罗那科学技术研究所等多个团队合作完成，为AD治疗提供了全新范式。

研究背景：BBB功能障碍是AD治疗的关键瓶颈

BBB在AD发病机制中的作用日益受到重视。研究表明：

（1）LRP1是介导Aβ跨BBB清除的关键受体

（2）在AD进程中，LRP1表达显著下降，且从内皮细胞向周细胞转移

（3）LRP1运输路径决定其命运：PACSIN2通路促进跨细胞运输，而Rab5通路导向溶酶体降解

（4）病理状态下，高亲和力Aβ聚集体将LRP1偏向Rab5降解通路，形成恶性循环

机制创新：多价靶向重编程LRP1运输路径

研究团队基于对LRP1运输机制的深入理解，设计了创新性的治疗策略：

1.配体-受体相互作用的精准调控

传统策略：单一配体，固定亲和力

本研究的突破：采用多价配体展示系统，通过精确控制配体密度（每囊泡40个angiopep-2配体）实现中等亲和力结合

2.运输路径的重编程

A₄₀-POs与LRP1的中等亲和力结合优先激活PACSIN2介导的管状运输通路

该通路绕过降解性内体-溶酶体系统，促进LRP1的循环利用

同时抑制Rab5介导的降解通路，阻止LRP1的内化降解

3.受体稳态的重建

PACSIN2通路的激活使LRP1表达水平上调78%

恢复BBB内皮细胞的Aβ清除能力

重建神经血管单元的功能耦合

实验结果：从分子到行为的全面改善

1.Aβ清除效率惊人

（1）单次注射A₄₀-POs后2小时：

①脑内Aβ水平降低45%（从8603.6降至4236.3 ng/mL）

②血浆Aβ水平升高8倍（从85.3升至673.5 ng/mL）

（2）PET-CT成像显示Aβ信号减少46.25%

（3）组织透明化3D成像证实全脑Aβ体积减少41%

2.BBB表型显著修复

（1）LRP1与内皮细胞标志物CD31的共定位恢复至野生型水平

（2）PACSIN2表达上调，Rab5表达下调

（3）STED超分辨显微镜显示LRP1在血管壁形成簇状分布，提示活跃的跨细胞运输

3.认知功能长期改善

（1）Morris水迷宫实验显示：

①治疗组小鼠空间学习和记忆能力与野生型相当

②在反向导航测试中表现出良好的认知灵活性

③治疗效果持续6个月以上

（2）巢构建测试和蔗糖偏好实验证实生活质量和情绪状态显著改善

技术亮点：精准的纳米药物设计

A₄₀-POs的理性设计：

（1）核心材料：PI(OEG)₁₀MA₂₀-PDPA₁₂₀嵌段共聚物

（2）靶向单元：angiopep-2肽段（LRP1特异性配体）

（3）配体密度：每囊泡40个配体（经计算优化）

（4）尺寸控制：通过自组装形成均一纳米囊泡

优化的治疗窗口：

（1）配体密度不足（A₁、A₀-POs）：无法有效激活运输

（2）配体密度过高（A₂₀₀-POs）：引发过度内化和降解

（3）A₄₀-POs：精确平衡结合强度和内化速率

研究意义与临床转化前景

本研究代表了AD治疗策略的根本范式转变——从“克服BBB障碍”到“修复BBB功能”。A₄₀-POs不仅是药物递送载体，更是BBB功能的调节剂，通过重构内源性清除机制实现治疗目标。

技术优势：

（1）快速起效：2小时内即可观察到显著的Aβ清除

（2）持久改善：单次治疗效果维持6个月

（3）多重获益：同时实现Aβ清除、BBB修复和认知改善

（4）机制明确：基于精确的分子设计和对细胞运输的深入理解

临床前景：

（1）可能克服抗体类药物起效慢、受体耗竭等局限

（2）适用于早期干预和疾病修饰治疗

（3）技术平台可扩展至其他神经退行性疾病（如帕金森病、肌萎缩侧索硬化等）

总结

这项研究在多个层面具有开创性意义：从科学性来讲，首次将多价相互作用的概念应用于BBB受体运输调控，建立了从分子设计到生理功能的完整理论框架。对LRP1运输路径的精准调控为受体靶向治疗提供了新范式。在技术层面上A₄₀-POs代表了纳米药物设计的新高度——不仅考虑靶向效率，更关注对细胞生物学过程的精确调控。这种“智能”纳米系统能够感知并纠正病理状态下的运输失衡。在临床研究中，研究展示的快速、持久疗效为AD治疗带来了新希望。特别值得注意的是，认知改善的持久性提示该治疗可能真正改变了疾病进程，而非仅仅是症状缓解。

随着进一步的研究优化和临床转化，这种基BBB功能修复的策略有望成为AD治疗的重要突破，为数百万患者带来新的治疗选择。

参考文献：Chen J et al. Signal Transduction and Targeted Therapy (2025) 10:331.DOI: 10.1038/s41392-025-02426-1