安琪尔基因医学

目的

该研究旨在评估血浆p-tau217/Aβ42比值对阿尔茨海默病（AD）的诊断性能。

方法

在临床队列（n=391）和社区队列（n=121）中，使用Aβ和tau正电子发射断层扫描（PET）作为参考标准，评估了血浆p-tau217/Aβ42比值的诊断性能。

结果

血浆p‐tau217/Aβ42在AβPET和tau PET异常状态下表现出很高的性能，在临床上与脑脊液（CSF）p-tau181/Aβ41和Aβ42/Aβ40相当，在临床和社区队列中均高于血液p-tau217、Aβ42/Aβ40、p-tau181和p-‌tau181/Aβ42。

结论

血浆p‐tau217/Aβ42在检测AD病理方面具有很高的性能，因此为AD的临床诊断和社区筛查提供了一种有前景的工具。 

一、对象与方法

1.临床队列：重庆老年与痴呆研究队列（CADS，n＝391）

（1）44名认知正常或主观认知下降（SCD）：认知正常的个体临床痴呆评分（CDR）为0，SCD有认知下降的表现，但没有客观的认知障碍，CDR评分为0.5；

（2）146名有轻度认知障碍（MCI）：MCI有主观和客观的认知障碍，CDR评分为0.5，且不符合《精神障碍诊断与统计手册》第五版的痴呆诊断标准；

（3）201名痴呆患者：CDR评分范围为1-3。

2.社区队列：大湾区健康衰老大脑研究队列（GHABS，n＝121）

（1）72名认知正常个体：简易精神状态检查（MMSE）、逻辑记忆回忆（LMR）和日常生活活动（ADL）中正常，CDR评分为0；

（2）23名MCI患者：CDR评分为0.5，但MMSE和ADL评分正常；

（3）26名痴呆患者：由AD导致的痴呆患者的MMSE、LMR和ADL评分异常，且CDR评分≥0.5。

3.AD的诊断

根据2024年阿尔茨海默病协会标准进行两个队列中的AD患者诊断，受试者分为临床前期、前驱期和AD痴呆。临床上诊断为其他神经退行性疾病（如路易体痴呆），但Aβ和/或tau PET阳性的患者被认为有AD病理共病，并被纳入非AD组。无论临床诊断如何，AD诊断均由Aβ和tau PET阳性决定。

二、结果

1.血浆生物标志物与脑生物标志物的关联

（1）在总样本中，血浆Aβ42/40与脑脊液Aβ42/40呈正相关，而血浆p‐tau217、p‐tau181及其与Aβ42的比值与脑脊液p‐tau181和p‐tau181/Aβ42呈强相关。

（2）在Aβ PET(+)组中，除了血浆Aβ42/40比值外，血浆p‐tau181以及p‐tau181/Aβ42的比值与脑脊液p‐tau181和p‐tau181/Aβ42呈正相关。

2.血液生物标志物在Aβ和tau PET状态分类中的性能

在CADS队列中，当AβPET阳性时，血浆p-tau 217和p-tau217/Aβ42的表现也最好。在GHABS队列中得到了类似的结果：血浆p-tau217和p-tau181均优于Aβ40/42，而p-tau217/Aβ42的比值提高了诊断性能。当使用AβPET定量评估时，血浆p-tau217和p-tau217/Aβ42表现出更高的性能。

在tau PET状态的分类中，p-tau217在CADS和GHABS队列中的表现均优于Aβ42/40和p-tau181。

3.血浆和脑脊液生物标志物在Aβ和tau PET状态分类中的直接比较

该研究在CADS队列的CSF亚组中，基于Lumipulse平台对血浆和CSF生物标志物进行了直接比较。在AβPET状态分类中，已获FDA批准用于体内诊断AD的脑脊液Aβ42/40表现出非常高的AUC，而CSF p-tau181/Aβ42优于CSF Aβ42/40。血浆p-tau217和p-tau217/Aβ42比值在临床上与上述CSF生物标志物相当。在tau PET状态的分类中，CSF p‐tau181/Aβ42的性能优于CSF Aβ42/40。血浆p-tau217和p-tau217/Aβ42比值与脑脊液Aβ42/40和脑脊液p-tau181/Aβ42相当。

4.血液和脑脊液生物标志物在AD鉴别诊断中的作用

血浆p-tau217和p-tau217/Aβ42比值在区分AD和非AD方面的总体准确率分别为91.6%和92.3%。单独使用血浆p-tau217的表现与CSF Aβ40/42和p-tau181/Aβ42的比值相当，而血浆p-tau217/Aβ42的比值显示出与单独使用p-tau217相当的诊断性能。

鉴于几种神经退行性疾病可能与Aβ或tau病理共病，AD也被定义为A+T+。因此，研究还评估了血浆和脑脊液生物标志物在识别CADS中A+T+患者与其他患者（A-T-、A-T+、A+T-）的性能。在血浆生物标志物中，单独使用p-tau217和p-tau217/Aβ42的比值表现最佳。血浆p-tau217和p-tau217/Aβ42在识别生物性AD（A+T+）方面与CSF p-tau181/Aβ42或Aβ42/40比值相当。

三、讨论

本研究中使用的Lumipulse（全自动免疫分析仪器）血浆p-tau217是一种具有临床实用性的血液检测方法，Lumipulse血浆p-tau217/Aβ42已提交给FDA，用于AD的体外诊断。在该研究中，使用Aβ和tau PET作为分类标准，展示了血浆p-tau217及p-tau217/Aβ42比值在临床和社区队列诊断中的高性能。血液检测的临床应用将减少临床中对PET或CSF检测的依赖，减轻经济负担，提高AD的精准诊断。