感音神经性听力损失基因：STRC基因
时间：2024-04-25 13:41
原创：安琪尔基因医学
感音神经性听力损失与至少100种不同基因的突变有关。有报告显示，高达 16% 的遗传性听力损失可能是由于STRC突变所致，这使得由STRC基因突变导致的常染色体隐性耳聋16型 (DFNB16) 成为第二常见的遗传性听力损失形式，主要与双侧轻度至中度听力损失有关。诊断时平均纯音听力损失为40-50分贝(dB)，由于一些筛查方法可能无法检测到轻微的听力损失，导致部分患有STRC-相关听力损失的新生患儿通过听力筛查。
STRC基因编码一种名为立体纤毛蛋白(stereocilin)的蛋白质，该蛋白质在内耳毛细胞中表达，这些毛细胞对听觉转导很重要。我们之所以能够听到各种各样的声音，取决于耳蜗中感觉外毛细胞的活动，其一般都与耳朵的盖膜接触，盖膜会响应声音而振动，然后将这些振动转换为发送到大脑的信号。而毛细胞若想和盖膜相接触，还需要立体纤毛蛋白的帮助，它会让毛细胞微绒毛以有组织的束形式聚拢起来，从而使它们的尖端可以接触盖膜。如果立体纤毛蛋白基因发生突变，会导致蛋白质结构或功能发生变化，从而影响毛细胞的正常工作，这可能导致毛细胞无法正确响应声波刺激，从而引起听力损失或其他听力问题。STRC基因位于染色体15q15.3，长约19 kb，包含29个外显子。阻碍STRC筛查诊断实施的一个挑战是：在STRC下游不到100 kb的区域存在一个未加工的假基因pSTRC，该假基因与STRC全长序列有98.9％的同源性，编码序列的同源性则高达99.6％。该区域包含四个基因的片段重复，PPIP5K1，CATSPER2，STRC和CKMT1A。除了CKMT1A外，这些假基因都有突变使其失活。pSTRC没有活性的最主要原因是20号外显子（c.4057 C> T，p.Q1353X）中引入了终止密码子。 注：上图为STRC基因示意图，所有外显子(1-29)用垂直矩形表示。浅粉色的矩形代表1-15外显子，与假基因pSTRC 100%相同，而16-29外显子(浅绿色)包含很少与pSTRC不同的碱基。STRC基因的致病改变包括拷贝数变异(CNVs)、单核苷酸变异(SNV)或小插入/缺失(Indel)。最近，CNVs被认为在STRC变异中起着重要作用。在混合性耳聋人群中，STRC缺失频率大于1%。在普通人群中，携带STRC缺失杂合体的个体比例约为1-1.6%。STRC的缺失通常伴随着与精子活力相关的CATSPER2基因的缺失。STRC和CATSPER2的纯合缺失会导致耳聋-不育综合征 (DIS；MIM:611102)，特征是男性和女性都耳聋，男性不育，女性生育不受影响。由于假基因的存在，传统PCR或短读长的大规模平行测序(MPS)无法提供可靠地检测数据，需要几种方法的结合，以避免假基因干扰。Ito T 等人通过微液滴数字PCR (ddPCR)和长程PCR (LR-PCR)技术联合鉴定出了STRC基因中的CNVs和点突变，证实了该方法的可行性和有效性。Vona B等人对于较小的突变开发了一种用于伪基因排除的Sanger测序方法。作者针对于STRC上下游少数几个碱基的不同区域进行LR-PCR引物设计，所得LR-PCR产物被证实为三核苷酸移码阴性后，继续进行巢式PCR提高产物的特异性，最后通过Sanger进行测序。目前，关于STRC的基因治疗已有文献报道。有作者构建了 STRC 基因有针对性删除的小鼠模型，设计了一种新型双载体方法来规避 AAV 载体的大小限制并驱动全长 STRC 蛋白的表达，结果显示缺陷小鼠外毛细胞中外源性STRC表达的强劲恢复，毛束形态的恢复，耳蜗放大的显著改善，以及听觉敏感性的增强。该研究的成功提示在人类耳蜗中进行基因治疗，技术上是可行的。[1] Mandelker D, Amr SS, Pugh T, Gowrisankar S, et al. Comprehensive diagnostic testing for stereocilin: an approach for analyzing medically important genes with high homology[J]. Mol Diagn. 2014 Nov; 16(6):639-47.PMID:25157971[2] Yokota Y, Moteki H, Nishio SY, et al. Frequency and clinical features of hearing loss caused by STRC deletions[J]. Sci Rep. 2019 Mar 13;9(1):4408.PMID: 30867468[3]Ito T, Kawashima Y, Fujikawa T, et al. Rapid screening of copy number variations in STRC by droplet digital PCR in patients with mild-to-moderate hearing loss[J]. Hum Genome Var. 2019 Aug 30;6:41.PMID: 31645979[4] Vona B, Hofrichter MAH, Neuner C, et al. DFNB16 is a frequent cause of congenital hearing impairment: implementation of STRC mutation analysis in routine diagnostics[J]. Clin Genet. 2015 Jan; 87(1): 49-55.PMID: 26011646[5] Olga Shubina-Oleinik, Carl Nist-Lund, Courtney French, Shira Rockowitz, A Eliot Shearer, Jeffrey R Holt. Dual-vector gene therapy restores cochlear amplification and auditory sensitivity in a mouse model of DFNB16 hearing loss[J]. Sci Adv. 2021 Dec 17;7(51):eabi7629.PMID: 34910522
