时间：2024-06-03 15:51
来源：解放军总医院聋病分子诊断中心
MYO15A基因(OMIM: 602666)位于17p11.2，长71,097 bp，包含66个外显子，可编码多种剪接转录本，最长转录本达11,876nt，编码 35390个氨基酸残基，约365 KDa大。MYO15A编码的蛋白是myosin XVa，属于非传统肌球蛋白，广泛分布于人内耳、脑垂体、肝脏、卵巢、睾丸、肾脏等组织器官，参与囊泡运输、细胞吞噬等重要细胞功能。在内耳中，myosin XVa主要分布于耳蜗及前庭毛细胞静纤毛的顶端，参与耳蜗毛细胞内肌球蛋白组织结构及毛细胞静纤毛的伸长。 MYO15A与遗传性耳聋 NSHL中最常见的变异基因是GJB2、SLC26A4、CDH23、MYO15A和OTOF基因等。MYO15A变异于1995年在印尼巴厘岛的一个2000多名居民的村庄中确定，耳聋表型为双耳语前非进展性重度——极重度感音神经性耳聋，一般不伴有前庭功能障碍。另外，MYO15A杂合突变可能与伴有感音神经性耳聋的史密斯•马吉利综合征(Smith-Magenis syndrome)相关，临床表现为中度智力障碍及多种先天性异常，包括轻度颅面及骨骼发育异常、行为问题、睡眠障碍、身材矮小、心脏及肾脏发育异常，发病率为1/25,000。 MYO15A变异及致聋表型分析 解放军总医院戴朴教授课题组于2013年报道了一个MYO15A复合杂合突变致聋的家系，提示MYO15A是中国常染色体隐性NSHL致聋基因之一。近日，戴朴教授课题组对来自74个家庭中的81例患者通过下一代测序(next-generation sequencing, NGS)鉴定了MYO15A基因至少一个致病性、可疑致病性或临床意义未明的变异102个，并评估MYO15A基因型与NSHL表型的相关性。这是迄今为止最大规模的，主要关注MYO15A变异及其对NSHL表型特征影响的研究。该研究成果“Analysis of the genotype–phenotype correlation of MYO15A variants in Chinese non-syndromic hearing loss patients”于2022年3月27日在《BMC Medical Genomics》（IF=3.063）杂志上发表。 研究纳入1842个NSHL家庭的2263例患者，年龄从出生后数日至65岁， 1654例有语前聋, 609例语后聋；轻度71例，中度238例，中重度179例，重度512例，极重度1263例。全部受试者表现为双耳非综合征型感音神经性聋，绝大部分表现为语前(92.59%，75/81)和对称性(97.53%，79/81)耳聋，只有少数表现为语后（7.41%，6/81）和不对称（2.47%，2/81）耳聋(Fig.1)。 研究共检测到MYO15A纯合变异患者4例，复合杂合变异患者77例。共发现了102个MYO15A变异。最常见的变异类型是错义突变(44/ 102,43.14%)，之后依次是移码突变(27/ 102,26.47%)、无义突变(14/ 102,13.72%)、剪切突变(10/ 102,9.80%)、框内突变(4/102,3.92%)、非编码突变(2/102,1.96%)和同义突变(1/102,0.98%)(Fig.2)。变异主要分布在MYO15A基因的41个外显子上，包括78个新变异和24个已报道的变异，均经Sanger测序验证(Fig.3)。 根据ACMG指南，102个MYO15A变异中，致病性变异(P)共计40个，可能致病性变异(LP)共计24个，临床意义未明变异(VUS)共计38个。具有相同变异的病例表现出不同的表型，通过相关性分析，变异位点的致病性评级与听力损失程度不相关。 然而，当将影响力较高的变异类型（如移码突变、剪切突变、终止突变等）定义为蛋白截断变异（PTVs）时，通过分组比较分析，推断MYO15A基因的单等位基因的或双等位基因的PTVs可能增加听力下降的风险。 有趣的是，研究发现了一个MYO15A同义变异，NCBI ClinVar和DVD数据库均表明其致病性。该同义突变（c.8340G>A（p.Thr2780Thr））预测可导致45号外显子缺失116 bp，引起密码子提前终止，是唯一被认为致病性的同义变异。 相关治疗 研究结果显示，中国NSHL人群中有3.58%与MYO15A基因变异有关。大多数受影响个体表现为重度到极重度听力损失，但也有少数病例显示轻度到中度耳聋。对于轻度至中重度感音神经聋的患者，可尽早佩戴助听器，而对于重度或极重度感音神经性聋患者，人工耳蜗植入及术后言语康复治疗是首选治疗方式。部分研究结果也显示人工耳蜗植入在MYO15A变异致聋的患者中取得了良好疗效。另外，对MYO15A 突变的诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)的细胞系进行基因校正与内耳毛细胞的诱导分化也取得了成功，证明了基因校正能有效逆转 MYO15A 突变导致的毛细胞样细胞的形态和功能缺陷，为今后人类MYO15A突变致聋的药物治疗带来了全新希望。
