转自：安琪尔基因医学

一、疾病介绍

耳聋是严重影响人类生活质量的一类感觉性残障疾病。先天性耳聋的发病率约为1/1000，在引起语前聋的原因中，约60%是遗传性的，而这当中的70%是非综合征型耳聋，其余30%是综合征型耳聋。

Waardenburg综合征(Waardenburg syndrome, WS)是一种以听觉-色素异常为特征的常染色体显性遗传的综合征型疾病，也有部分患者表现为隐性遗传。该病最先于1951年由荷兰眼科医生Waardenburg定义，并以此命名。发病率估计为1/42,000，22-55%的WS患者有耳聋表型，占先天性耳聋患者的2％-5％。         

二、临床特征及分型

WS主要的临床特征包括感音神经性耳聋、虹膜异色、白色额发及内眦异位。同时根据是否伴有其他临床表现可以分为以下4型，其中临床上最常见的是1型和2型：

1型：内眦异位、虹膜异色、白色额发、白色睫毛、皮肤白斑。约60%发生感音神经性耳聋（Sensorineural hearing loss, SNHL）。

2型：除无内眦异位外其他均同WS1型。约90%有SNHL。

3型：1型+上肢畸形。约60%有SNHL。

4型：2型+先天性巨结肠。约90%有SNHL。

内眦异位是WS1型最具特征的临床表现，通常还伴有内侧眼睑融合致内侧巩膜变少。虹膜异色在WS2型中比1型更为常见，而其他临床表现如白色额发和皮肤白斑则在WS1型患者中更为多见。  

2个月大婴儿虹膜异色症  患者有白色额毛和两侧亮蓝色虹膜

右虹膜为正常深棕色，左虹膜为蓝色         

三、发病机制

关于WS的发病机制以及不同类型和临床特征的解释，提出了各种假说。一种假说认为神经嵴发育异常是导致该综合征的原因，并用神经嵴缺陷理论来解释。根据这一假说，WS与先天性巨结肠综合征存在关联。第一鳃弓综合征也具有WS的特征。也有人提出了宫内坏死理论与WS之间的关系。在所有这些不同的假设中，没有一个可以解释WS的所有特征。         

四、基因及遗传

目前发现WS的致病基因的主要有7个：PAX3、MITF、SOX10、EDN3、EDNRB、KITLG和SNAI2，通常认为WS为常染色体显性遗传，但越来越多的研究表明，WS具有临床和遗传异质性，部分患者可表现为隐性遗传。

1.PAX3基因与WS1及WS3型疾病有关，且大多数病例是由杂合的致病变异引起的。据报道，纯合的致病变异引起的3型，表现会更为严重。PAX3基因编码的转录因子属于PAX蛋白家族，其有维持干细胞多能性、细胞系分化、增殖、迁移、细胞凋亡和抑制终末分化的作用，并与中枢神经系统、体节细胞、骨骼肌、神经嵴来源的细胞系（心脏组织，黑素细胞和肠神经节）的发育有关。         

2. MITF是小眼畸形相关转录因子（Microphthalmia-associated Transcription Factor）的简称，与WS2型疾病相关，是黑素细胞发育和分化的关键转录因子，MITF调节许多色素沉着基因的表达以促进黑素细胞分化。分布于内耳血管纹中间层的黑素细胞对维持内外淋巴液的电位差、形成听觉有重要作用，因而MITF突变会导致内耳听觉异常。

3. SOX10基因突变可导致WS2和WS4，是神经嵴细胞迁徙、分化过程中一个关键的转录因子，对黑色素细胞的发育的早期也至关重要。同时，SOX10还与PAX3具有协同作用，共同激活上调MITF基因的表达，也突出了其在黑素细胞发育过程中的作用。除此之外，SOX10发生突变的WS患者内耳畸形的概率更高。  

4.EDN3和EDNRB是WS4的致病基因，大量研究已经确定内皮素介导的信号传导在神经嵴来源的细胞系的发育中起重要作用。EDN3编码内皮素3，EDNRB编码B型内皮素受体，两者在黑素细胞及肠神经元的发育有重要作用：EDNRB介导黑素细胞和肠神经元前体的迁移、增殖和分化；EDN3阻止黑素细胞和肠神经节前体细胞过早分化。因而EDN3和EDNRB的突变可导致WS4。         

5.KITLG基因编码由KIT基因座编码的酪氨酸激酶受体的配体。这种配体是一种多效因子，在子宫内的生殖细胞和神经细胞发育以及造血作用中起作用，其突变可导致WS2。       

6.SNAI2（Snail homolog 2）是一种含锌指结构的转录因子，对神经嵴来源的细胞发育至关重要，其突变造成的功能缺失可导致WS2，但目前关于该基因突变的报道和研究较少。              

五、人工耳蜗植入效果

目前对于重度和极重度感音神经性耳聋的WS患者，除了助听器外，人工耳蜗植入（Cochlear implantation, CI）是当前临床上最有效的治疗方法。部分WS患者有半规管发育不良，耳蜗发育不良及大前庭导水管，但没有耳蜗和迷路骨结构异常的报道。先天性耳聋的WS患者中内耳骨迷路畸形的发生频率并不高，尤其是在WS1型患者中，因而大部分WS患者从解剖结构来说应该适合进行CI植入。目前的一些队列研究及病历报道都表明WS患者人工耳蜗术后效果良好，部分甚至好于平均水平，但这些有限的报道中结论有时互相矛盾。Rajput发现相对于非综合征耳聋患儿，综合征型先天性耳聋患儿CI术后的言语感知和言语理解评分较低，这为WS患儿人工耳蜗植入效果，尤其是远期效果提出了疑问。

通过对Waardenburg综合征人工耳蜗植入效果的文献进行检索和分析，大部分文献的结论均认为其适合进行人工耳蜗植入，不仅有效而且与其他极重度感音神经性耳聋患者的植入效果无明显差别。表明大部分WS患者进行人工耳蜗植入是能明显改善患者的听觉感知和言语形成的。