来源：安琪尔基因医学

在《CSCO乳腺癌诊疗指南2024》将CDK4/6抑制剂全部纳入晚期一线治疗的Ⅰ级推荐，《早期乳腺癌最佳辅助化疗和靶向治疗CDK4/6抑制剂:ASCO指南快速推荐更新》中解决了CDK4/6抑制剂阿贝西利和瑞波西利在II期和III期乳腺癌患者中的辅助使用。

那么中国和美国权威指南中提到的CDK4/6抑制剂在乳腺癌中究竟有什么用？为此，安琪尔团队整理了CDK4/6抑制剂相关内容。

1、CDK4/6和CDK4/6抑制剂是什么？

CDK的全名是细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin Dependent Kinases），是一种调控细胞生长和分裂的关键因子。目前已经发现的CDK蛋白约有20种。细胞周期是细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束的全过程，包括G1期、S期、G2期、M期四个阶段。细胞周期的驱动受到CDK等因子的影响。

CDK4/6即细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，是人体细胞分裂增殖周期的关键条件蛋白，促进细胞进入S期，在肿瘤细胞中，CDK表达异常，过度活化的CDK4/6使得基因组和染色体失稳，增殖不受控制，最终导致细胞周期调控异常。

CDK4/6抑制剂是一类可以选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6的靶向药物，可阻碍细胞从G1期过渡到S期，从而有效遏制肿瘤细胞的生长和增殖。同时，CDK4/6抑制剂能够抑制雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效的作用，延缓和逆转内分泌治疗的耐药性。

2、CDK4/6 抑制剂类药物

目前，已有四种CDK4/6抑制剂在中国获批用于乳腺癌的治疗：哌柏西利（Palbociclib）、阿贝西利（Abemaciclib）、达尔西利（Dalpiciclib）和瑞波西利（Ribociclib）。

CDK4/6抑制剂在不同类型的转移性乳腺癌中的疗效有所差异。一般来说，CDK4/6抑制剂在内分泌敏感的患者中效果更好，而在内分泌耐药的患者中效果较差。因此，CDK4/6抑制剂应尽早应用，以充分发挥其抗肿瘤作用。此外，CDK4/6抑制剂在绝经前和绝经后的患者中均有效，但绝经前的患者需要联合卵巢功能抑制（OFS）治疗。CDK4/6抑制剂在不同的内分泌治疗方案中也有不同的表现，一般来说，CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂（AI）的联合效果优于与他莫昔芬（TAM）或氟维司群（FUL）的联合效果。此外，CDK4/6抑制剂在不同的分子标志物水平中也有不同的疗效，如Ki67、PIK3CA突变、ESR1突变等，这些标志物可能影响CDK4/6抑制剂的作用机制和耐药机制，因此需要进一步的研究和探索。

3、CDK4/6 抑制剂主要副作用

哌柏西利、瑞博西利和达尔西利最常见的不良反应是中性粒细胞减少，阿贝西利最常见的不良反应是腹泻，服用阿贝西利或瑞博西利可能出现3～4级的肝转氨酶升高，阿贝西利有2%~6%的患者出现静脉血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)，其中3~4级发生率在1%~3%之间。达尔西利、哌柏西利及瑞波西利治疗的患者中出现QT间期延长，其中出现≥3级QT间期延长的比例为0~4%。

①中性粒细胞减少：

中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应类型，其中哌柏西利、瑞波西利和达尔西利中性粒细胞减少的比例大于阿贝西利。CDK4/6抑制剂引起细胞周期阻滞，不引起细胞凋亡，停药后骨髓细胞恢复增殖，中性粒细胞减少是可逆的，对生活质量影响较小。

②腹泻：

阿贝西利最常见的不良反应为腹泻，以中国人群为主的Ⅲ期临床研究腹泻发生率低于全球人群，腹泻对患者的生活质量有不良影响，但可以通过止泻药物（例洛哌丁胺）治疗和剂量调整进行管理。

③QT间期延长：

达尔西利、哌柏西利及瑞波西利治疗均可能导致QT间期延长，大多数为1~2级，出现≥3级QT间期延长的比例仅为0~4%。根据说明书相关规定，瑞波西利治疗时，为了监测心脏事件，需要在治疗期间定期监测心电图和血清电解质，避免与已知具有延长QT间期潜在风险的药物联用，尤其是抗心律失常药物和其他已知可延长QT间期的药物。

④VTE：

VTE事件包括深静脉血栓、盆腔静脉血栓、脑静脉窦血栓、锁骨下和腋静脉血栓，下腔静脉血栓以及肺栓塞。CDK4/6抑制剂治疗期间需关注和预防VTE的出现，监测患者深静脉血栓形成和肺栓塞的症状和指征，如有异常及时请相关科室会诊并进行药物治疗。如果血栓没有危及生命，通常可以继续抗肿瘤治疗，同时根据相关科室意见进行抗血栓治疗。

⑤肝不良反应：

瑞波西利及阿贝西利的肝不良反应略高。因此建议，在瑞波西利及阿贝西利治疗期间定期监测肝功能。哌柏西利和达尔西利导致的肝不良反应出现较少，通常不需要监测肝功能。

⑥间质性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)：

CDK4/6抑制剂治疗相关的ILD发生率极低。但FDA特别警告，CDK4/6抑制剂治疗期间可能出现ILD的风险。

⑦肌酐升高：

在阿贝西利的临床试验中，基于实验室检查结果观察到阿贝西利联合内分泌治疗血肌酐升高发生率在90%以上。研究显示，阿贝西利可抑制肾小管分泌转运蛋白，从而会导致血清肌酐升高，但不会影响肾小球功能。

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为这类患者的一线标准治疗方案，也适用于绝经前和绝经后的患者。CDK4/6抑制剂的疗效受到多种因素的影响，如内分泌敏感性、内分泌治疗方案、分子标志物水平等，因此需要个体化的治疗选择和评估。在国家卫生健康委办公厅印发的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2023年版）》中，明确指出：只有经组织或细胞学病理确诊或特殊分子病理诊断成立的恶性肿瘤，才有指征使用抗肿瘤药物。

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