来源：安琪尔基因医学 

癌症是多种因素长期共同作用引发的基因异常疾病。当机体受到环境中的化学、物理、病毒等致癌物质的影响，和/或因自身遗传、内分泌、性别、年龄等因素的作用时，发生基因异常改变，包括原癌基因激活、抑癌基因失活、多种基因异常的累积等，最终形成癌症。

上期提到了乳腺癌治疗方法，靶向治疗作为乳腺癌系统治疗的标准手段之一，对肿瘤细胞的特异性分子靶点进行干预，影响细胞发生癌变的环节。主要通过抑制肿瘤细胞增殖、干扰细胞周期、诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞转移、诱发肿瘤细胞凋亡以及抑制肿瘤血管生成等途径发挥治疗作用。相对于传统治疗，靶向治疗能够精确作用在肿瘤细胞上，对正常细胞的毒副作用较小，但也存在的脱靶效应等，仍使得部分患者可能因治疗发生不良反应，并影响患者治疗时长和生存预后。

目前多种靶向药物获批用于乳腺癌临床实践，包括人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）-磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）、细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6、多聚二磷腺苷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］等通路抑制剂。

HER2

HER2又称EGFR2/2ErbB2/CD340，是一种由ErbB基因编码的酪氨酸激酶受体膜糖蛋白，基因定位于染色体17q21，属于原癌基因。属于上皮细胞生长因子受体 (EGFR) 家族中的重要成员，该家族还包括EGFR (HER-1, erbB-1) 、HER-3 (erbB-3) 与HER-4 (erbB-4) 等成员，都属于酪氨酸激酶跨膜受体（RTK）。

HER2基因的作用是为细胞提供正常的生长和分裂信号。但是，在一些癌症中，HER2基因会发生异常，导致HER2蛋白质过度表达，从而使癌细胞失去正常的生长和分裂的控制，进而引发癌症的发生和发展。HER2也是一种重要的靶目标，通过针对HER2过表达进行特定的靶向治疗，可以有效地抑制癌细胞的生长和扩散，达到治疗癌症的效果。HER2介导的胞内信号途径主要包括MAPK和PI3K/AKT途径，这些信号通路上的关键分子标志物包括AKT、BRAF、KRAS、HRAS、NRAS、MEK1、PI3K和PTEN。

HER2抑制剂

目前HER2抑制剂主要分为三大类：单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗体偶联药物（ADC）。

单克隆抗体

抗体是由B淋巴细胞产生的Y型免疫球蛋白,每个B细胞产生一种单一抗原特异性抗体,也称为单克隆抗体(mAb)，单克隆抗体通过与 HER2受体结合，阻止HER2二聚体形成或进行免疫应答抑制 HER2的分解，最终破坏下游信号通路。

TKI通过与HER2胞内酪氨酸激酶结合，以抑制酪氨酸激酶的磷酸化，从而抑制下游通路的活性。

ADC由针对目标抗原的单克隆抗体、连接子和有效负载细胞毒剂组成，旨在将细胞毒剂特异性递送至恶性细胞。其已成为癌症治疗中一种强有力的手段，将单克隆抗体特异性靶向肿瘤细胞的能力与药物的高效杀伤活性相结合。

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[1] 中国乳腺癌靶向治疗药物安全性管理专家共识[J].中国癌症杂志,2019,29(12):9931006.DOI:10.19401/j.cnki.10073639.2019.12.013

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