中性粒细胞在阿尔兹海默病病理学中扮演着重要角色，然而，其异质性的程度目前研究人员并不是很清除，尤其是在开发靶向作用这些细胞的新型疗法的背景下。近日，一篇发表在国际杂志Immunity & Ageing上题为“Single cell transcriptome analysis identified a unique neutrophil type associated with Alzheimer’s disease”的研究报告中，来自上海交通大学医学院等机构的科学家们通过研究识别出了一种与阿尔兹海默病病理学明显相关的独特中性粒细胞类型，并绘制出了阿尔兹海默病小鼠外周血中中性粒细胞的转录组图谱。

阿尔兹海默病是老年人痴呆症发生的主要原因，其主要特点为大脑中β淀粉样蛋白斑块和tau缠结的积累，最终会导致神经元的丧失和认知功能下降，尽管目前研究人员已经进行了广泛的研究，但免疫细胞在阿尔兹海默病进展过程中的机制，目前尚未充分研究和理解。因此，这项研究旨在深入揭示在阿尔兹海默病背景下中性粒细胞（一种白细胞类型）的异质性，研究人员从阿尔兹海默病小鼠模型的外周血中分离到了中性粒细胞进行研究，尤其是7月龄的雌性APP/PS1转基因小鼠和5×FAD转基因小鼠，这两种小鼠都是研究阿尔兹海默病的成熟模型。

科学家识别出与阿尔兹海默病发生相关的独特中性粒细胞类型

图片来源：Immunity & Ageing (2024). DOI:10.1186/s12979-024-00448-x

随后研究人员对分离的中性粒细胞进行单细胞RNA测序分析，这种测序分析技术能在单细胞水平下对基因表达进行分析，并提供细胞多样性的全面蓝图。单细胞RNA测序所产生的数据能利用10x Genomics Cell Ranger软件进行分析，同时还采用了严格的质量控制措施来确保准确性，这就包括过滤掉具有极端基因计数、高独特分子识别符（UMIs，high unique molecular identifiers）和线粒体基因水平升高的细胞等。

分析结果揭示了6种不同的中性粒细胞簇，其中在阿尔兹海默病小鼠模型中，Neu-5簇会明显富集，相比其它中性粒细胞类型而言，该簇细胞能表现出独特的特征，包括特异性颗粒较少、成熟度评分较低等，这就揭示了其在阿尔兹海默病病理学中发挥着特殊作用。进一步基因本体分析结果表明，Neu-5簇细胞中下调了参与细胞因子介导的信号通路的特殊基因，这就表明其炎性反应发生了改变。

一个特别值得注意的发现就是，该簇细胞中Ccrl2基因发生了上调，通过流式细胞计数和免疫组化染色分析就证实了这种上调作用，同时还进一步证实了，CCRL2蛋白在阿尔兹海默病小鼠大脑中的表达水平会增加。这项研究对于理解这些免疫细胞促进阿尔兹海默病进展至关重要，并为中点关注调节机体免疫反应的潜在新型治疗性靶点打开了一扇大门。综上，本文研究中，研究人员发现了一种独特的CCRL2阳性中性粒细胞簇，其能在阿尔兹海默病小鼠的外周血中发生特异性地富集。

参考文献：

Zhang, X., He, G., Hu, Y. et al. Single cell transcriptome analysis identified a unique neutrophil type associated with Alzheimer’s disease. Immun Ageing 21, 42 (2024). doi：10.1186/s12979-024-00448-x