PrecivityAD2模型血液检测的临床验证：一种基于质谱的检测方法，结合%p-tau217和Aβ42/40比值的模型来识别脑淀粉样蛋白的存在        

背景

痴呆病例中阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）占到较大比例（60% - 80%），到2060年，美国的AD病例预计将超过1300万。随着能够特异性治疗阿尔茨海默病潜在病因药物的出现，对可以准确、经济、可广泛使用诊断工具的需求极大增加，这些工具可以帮助鉴别诊断阿尔茨海默病和阿尔茨海默病相关痴呆。

淀粉样蛋白的存在性是衡量新型AD药物治疗效果的一个必要标准。淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（Amyloid positron emission tomography, PET）成像和脑脊液（Cerebrospinal fluid, CSF）分析是美国食品和药物管理局（FDA）批准的用于AD病理特征检测的方法。然而，这些诊断方法对于筛选大量需要潜在治疗的患者来说并不是最优的。淀粉样蛋白PET很昂贵，用于研究的成本目前估计在6500美元左右，同时存在患者遭受辐射以及非城市中心该技术资源匮乏问题。与需要专业技术的脑脊液生物标志物相比，血液取样更方便、更容易获取、成本更低、不良并发症的风险更低。检测血液生物标志物Aβ42/40比率或磷酸化tau（p-tau）蛋白的有可能解决这一未满足的需求。大量数据表明，这些生物标志物与淀粉样蛋白PET相关，可以区分AD与非AD的临床表型，这支持了它们在评估淀粉样蛋白病理和AD治疗资格方面的临床应用。

本文作者研究了一个583例疑似AD患者队列，通过正电子发射断层扫描PET成像确认53%患者脑淀粉样蛋白变性阳性（疑似患者PET的CL得分大于25被定义为脑淀粉样变性阳性）。采用高通量质谱法测定人群队列血液样本中%p-tau217（%p−tau217=p−tau217∕np−tau217∗100%，np−tau217表示非磷酸化的tau蛋白）和β淀粉样蛋白（Aβ）42/40的比值。发现血浆%p-tau217对脑淀粉样蛋白病变预测比p-tau217浓度具有更高敏感性和特异性。综合这两个血液生物标记构建了PrecivityAD2算法，可以良好稳定用于脑淀粉样蛋白存在性的预测。   

结果

（1）Aβ42/40比值和%p-tau217两个标志物在脑淀粉样变性阳性和阴性患者群体中存在显著差异。图1展示CL状态对aβ42/40比率和%p-tau217的影响，在CL > 25的受试者中，Aβ42/40比值显著降低（p < 0.001），相反在CL > 25的受试者中，%p-tau217在统计学上显著升高（p < 0.001）。

图1

（2）构建PrecivityAD2模型。综合Aβ42/40比值和%p-tau217使用逻辑回归构建PrecivityAD2模型，其输出概率通过转换范围限制在0~100之间，定义为APS2（Amyloid Probability Score 2）。图2为APS2的诊断性能表现，在CL > 25的受试者中，APS2显著升高（p < 0.001）。   

图2

（3）PrecivityAD2模型预测性能表型。通过AUC-ROC（The area under the receiver operating characteristic curve）比较，%p-tau217 （0.94）指标预测效果显著高于p-tau217浓度（0.91）。PrecivityAD2算法输出结果APS2模型AUC-ROC为0.94，与单独的%p-tau217模型没有显著的差异，然而通过模型稳定性分析，PrecivityAD2是一个更加稳健的模型优于单独的%p-tau217模型。

   图3

（4）PrecivityAD2模型在队列分组中的表现。测试APS2在不同人口统计学亚组中的表现，分组包括人种、民族、性别、年龄和apoE4携带状况，并选择47.5 作为阈值，评估APS2计算预测脑淀粉样变性的准确性。总体患者队列数据显示，APS2预测与脑淀粉样变性PET结果达到88%的一致性。

结论

PrecivityAD2模型已在认知障碍患者队列中得到临床验证。两个AD病理核心的生物标志物被纳入一种算法中，该算法生成具有单一截止值的APS2得分，该APS2在识别脑淀粉样蛋白状态方面具有出色的诊断性能，并且似乎不受某些临床和人口统计学特征的影响。未来的研究将聚焦这个诊断工具如何在接受AD评估的不同人群中提高疾病检出率和优化治疗策略。

参考文献

Meyer MR, Kirmess KM, Eastwood S, Wente-Roth TL, Irvin F, Holubasch MS, Venkatesh V, Fogelman I, Monane M, Hanna L, Rabinovici GD, Siegel BA, Whitmer RA, Apgar C, Bateman RJ, Holtzman DM, Irizarry M, Verbel D, Sachdev P, Ito S, Contois J, Yarasheski KE, Braunstein JB, Verghese PB, West T. Clinical validation of the PrecivityAD2 blood test: A mass spectrometry-based test with algorithm combining %p-tau217 and Aβ42/40 ratio to identify presence of brain amyloid. Alzheimers Dement. 2024 May;20(5):3179-3192.